โรงเรียนปรินส์รอยแยลส์วิทยาลัย ก่อตั้งขึ้นจากความเชื่อและศรัทธาในองค์พระเยซูคริสต์โดยคณะมิชชันนารีอเมริกันเพรสไบทีเรียน สืบเนื่องจากในสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวฯ รัชกาลที่ 4 และรัชกาลที่ 5 ทรงมีพระบรมราโชบายที่จะนำเอาศิลปวิทยาการของชาติตะวันตกมาพัฒนาบ้านเมือง จึงได้มีพระบรมราชานุญาตให้คณะมิชชันนารีสามารถเดินทางไปประกาศศาสนายังหัวเมืองพร้อมทั้งเผยแพร่ศิลปวิทยาการของชาติตะวันตกไปพร้อม ๆ กันเพื่อให้ประชากรหัวเมืองได้รู้จัก รับรู้และเข้าใจถึงวิวัฒนาการและความเจริญก้าวหน้าอันเป็นสากล จึงนับได้ว่ามิชชันนารีเป็นผู้เดินทางมาเปิดประตูนำความเจริญจากโลกภายนอกมาสู่ดินแดนล้านนา 

  ในสมัยพระเจ้ากาวิโลรสสุริยวงศ์ เจ้าหลวงเชียงใหม่องค์ที่ 6 ครอบครัวของศาสนาจารย์ดาเนียล แมคกิลวารีและครอบครัวของศาสนาจารย์โจนาธาน วิลสัน ได้เดินทางมาสู่นครเชียงใหม่ เมื่อ พ.ศ. 2410 ท่านเป็นผู้วางรากฐานคริสตศาสนา การศึกษา การแพทย์ และการพิมพ์ให้แก่ชาวล้านนา โดยมีมิชชันนารีที่มีส่วนเกี่ยวข้องและเข้ามาทำพันธกิจในโรงเรียนปรินส์รอยแยลส์วิทยาลัย ดังนี้