งานวิชาการ เป็นหัวใจของการบริหารจัดการของโรงเรียนเนื่องจากเกี่ยวข้องโดยตรงกับผู้เรียน การบริหารงานวิชาการของโรงเรียนปรินส์รอยแยลส์วิทยาลัย ครอบคลุมการดำเนินงานใน 7 ด้าน คือ
1) ด้านการพัฒนาหลักสูตร
2) ด้านการจัดการเรียนการสอน
3) ด้านการวัดและประเมินผลการเรียนรู้
4) ด้านการใช้สื่อ เทคโนโลยีและแหล่งเรียนรู้
5) ด้านครูและบุคลากร
6) ด้านการนิเทศ ติดตาม
7) ด้านการประกันคุณภาพ
โดยแบ่งส่วนการดำเนินงานออกเป็น 2 ส่วนคือ 

ส่วนระดับการศึกษา  ได้แก่  ระดับปฐมวัย  ระดับประถมศึกษา  ระดับมัธยมศึกษาตอนต้น และระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย ซึ่งมีการบริหารจัดการภายในแบบเบ็ดเสร็จเป็นเอกเทศ โดยยึดหลักการกระจายอำนาจการบริหารจัดการเพื่อให้เกิดความคล่องตัวซึ่งถือเป็นจุดเด่นอย่างหนึ่งของการบริหารจัดการด้านวิชาการของโรงเรียน

งานวิชาการส่วนกลาง เป็นหน่วยงานสนับสนุนการเรียนการสอนด้านวิชาการ ประกอบด้วย
– ฝ่ายภาษาต่างประเทศ เป็นหน่วยงานที่มีหน้าที่ดูแลและประสานงานการจัดการเรียนการสอนภาษาต่างประเทศทั้งโรงเรียน รวมถึงโปรแกรมส่งเสริมอัจฉริยภาพด้านภาษาอังกฤษและภาษาจีน
– สำนักงานวิชาการและกิจการนักเรียน มีหน้าที่ประสานงานการจัดกิจกรรมต่าง ๆ ของงานวิชาการส่วนกลางกับระดับการศึกษา
– แผนกพัฒนาวิชาชีพและส่งเสริมคุณภาพครูและบุคลากร มีหน้าที่ส่งเสริม สนับสนุนและพัฒนาคุณภาพครูและบุคลากรของโรงเรียนในด้านการออกแบบการจัดการเรียนการสอน การใช้สื่อ เทคโนโลยี และนวัตกรรมในการเรียนการสอน การทำวิจัยในชั้นเรียน การพัฒนาสื่อเทคโนโลยี การพัฒนาบทเรียนร่วมกัน การแลกเปลี่ยนเรียนรู้และจัดการความรู้ในโรงเรียน (ดูเพิ่มเติม)
– แผนกวัดผล ประเมินผลและวิจัยทางการศึกษา มีหน้าที่เก็บรวบรวม วิเคราะห์ ประมวลผล สรุปและรายงานผลสัมฤทธิ์ทางการเรียนของนักเรียนทุกระดับชั้น วิเคราะห์ผลการทดสอบระดับชาติ และทำวิจัยสถาบัน
– แผนกวิเทศสัมพันธ์และแนะแนวการศึกษาต่อต่างประเทศ มีหน้าที่ดูแลศูนย์การเรียนรู้ภาษา แนะแนวการศึกษาและประสานงานติดต่อกับสถานศึกษาในต่างประเทศ (ดูเพิ่มเติม)
– หน่วยงานนโบาย แผน และประกันคุณภาพ มีหน้าที่ดำเนินการจัดทำแผนปฏิบัติการประจำปี และระบบประกันคุณภาพของโรงเรียน (ดูเพิ่มเติม)
– หน่วยงานส่งเสริมอัจฉริยภาพผู้เรียนด้านวิทยาศาตร์และคณิตศาสตร์ เป็นหน่วยงานที่ดูแลจัดการการเรียนการสอนโปรแกรมส่งเสริมอัจฉริยภาพ (Excellence Program) ด้านวิทยาศาสตร์และคณิตศาสตร์ (SMEP) ในทุกระดับการศึกษา
– หน่วยงานส่งเสริมอัจฉริยภาพผู้เรียนด้านเทคโนโลยี เป็นหน่วยงานที่ดูแลจัดการการเรียนการสอนโปรแกรมส่งเสริมอัจฉริยภาพ (Excellence Program) ด้านเทคโนโลยี (TEP) และด้านศิลปะดิจิทัลและเกม (DAG) ในทุกระดับการศึกษา และในปีการศึกษา 2566 จะเปิดโปรแกรมหุ่นยนต์ (ERA) เพิ่มเติมในระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย (ดูเพิ่มเติม)